Prostate Zeichnung in Menschen

What Is The Prostate And What Does It Do?

Odermennig Prostata

Gebiet Prostate Zeichnung in Menschen Erfindung Field of the Invention. Die Erfindung betrifft variante Antikörper. The invention relates to variant antibodies. The application of the invention is carried out in particular in the field of immunology and diagnosis and treatment of cancer.

Hintergrund der Erfindung Background of the Invention. Natürlich vorkommende Antikörper Immunoglobuline umfassen zwei schwere Ketten, die mit Disulfidbindungen miteinander verknüpft sind, und zwei leichte Ketten, wobei mit jeder der schweren Ketten durch Disulfidbindungen eine leichte Kette verknüpft ist.

Naturally occurring antibodies immunoglobulins comprise two heavy chains linked together with disulfide bonds and two light chains, with each of the heavy chain a Prostate Zeichnung in Menschen chain linked by disulfide bonds.

Each heavy chain has at one end a variable domain V H followed by a number of constant domains. The individual light chains Prostate Zeichnung in Menschen at one end a variable Prostate Zeichnung in Menschen V L and at the other end of a constant domain. Die konstante Domäne der leichten Kette ist mit der ersten konstanten Domäne der schweren Kette ausgerichtet. The constant domain of the light chain is aligned with the first constant domain of the heavy chain.

Die variable Domäne der leichten Kette ist mit der variablen Domäne der schweren Kette ausgerichtet. The variable domain of the light chain is aligned with the variable domain of the heavy chain.

Man nimmt an, dass sich spezielle Prostate Zeichnung in Menschen an der Grenzfläche zwischen den variablen Domänen der leichten und der schweren Ketten befinden; It is assumed that specific amino acid residues at the interface between the variable domains of the light and the heavy chains are; vergl. Chothia et al. For example Chothia et al, J. Mol Biolpp ; Novotny und Haber, Proc. Novotny and Haber, Proc. USA, Bd. USA, Vol. Die konstanten Domänen sind nicht direkt an der Bindung des Antikörpers an ein Antigen beteiligt, sie sind jedoch an verschiedenen Effektorfunktionen beteiligt, z.

The constant domains are not involved directly in binding the antibody to an antigen, but are involved in various effector functions, such. Teilnahme des Antikörpers an der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität.

As participation of the antibody in antibody-dependent cellular cytotoxicity. Die variablen Domänen eines jeden Paars von leichten und schweren Ketten sind direkt an der Bindung des Antikörpers an das Antigen beteiligt. The variable domains of each pair of light and heavy chains are involved directly in the Prostate Zeichnung in Menschen of the antibody to the antigen.

Die Domänen von natürlichen leichten und schweren Ketten weisen die gleiche allgemeine Struktur auf. The domains of natural light and heavy chains have the same general structure. Jede Domäne umfasst vier Rahmenregionen FRderen Sequenzen in gewissem Umfang konserviert sind und die durch drei hypervariable oder komplementäre Bestimmungsregionen CDRs verbunden sind vergl. EA Kabat. Each domain comprises four framework regions FRwhose sequences are conserved to some extent and by three hypervariable or complementary determining regions Prostate Zeichnung in Menschen are connected see FIG.

Et al. The CDRs in each chain are held by the frame regions in close proximity and contribute, together with the CDRs from the other chain, contribute to the formation of the antigen-binding site. The use of monoclonal antibodies is widespread, especially of antibodies, which, derived from rodents, including mice, but they are often Prostate Zeichnung in Menschen in clinical use in humans. For example, a major limitation to the clinical use of rodent monoclonal antibodies in an anti-globulin response during therapy RA Miller et al, Blood, Vol 62pp .

Schroff RW et al. Cancer Res. Man hat versucht, dieses Problem durch Konstruktion von "chimären" Antikörpern zu überwinden, bei denen eine variable, antigenbindende Domäne eines Tiers an eine humane konstante Domäne gekuppelt ist Cabilly et al.

Attempts have been made, "chimeric" this problem by constructing overcome antibodies in which a variable antigen binding domain of an animal is coupled to a human constant domain Cabilly et al, U.

Patent 4,. SL Morrison et al. Boulianne GL et al, Nature, Volpp. MS Neuberger et al. Der Ausdruck "chimärer" Antikörper wird hier zur Beschreibung eines Polypeptids verwendet, das mindestens den Antigen-Bindungsbereich eines Antikörpermoleküls in Verknüpfung mit mindestens einem Teil eines weiteren Proteins typischerweise einer konstanten Immunoglobulin-Domäne umfasst.

The term "chimeric" antibody is used herein to describe a polypeptide in association with at least part of another protein comprising at least the antigen binding region of an antibody molecule typically an immunoglobulin constant domain.

BM Brüggemann et al. Riechmann et al. The isotype of the human constant domain may be selected so that the chimeric antibody for participation in antibody-dependent cellular cytotoxicity ADCC and complement dependent cytotoxicity is tailor-made see. Riechmann et al, Nature, Vol ; Love et al, Methods in Enzymology, VolS. Exp Prostate Zeichnung in Menschen, Volpp In einer typischen Ausführungsform enthalten derartige chimäre Antikörper etwa ein Drittel der Sequenz eines Nagetiers oder einer anderen nicht-humanen Spezies und Prostate Zeichnung in Menschen dazu befähigt, beim Menschen eine erhebliche anti-Globulin-Reaktion hervorzurufen.

In a typical embodiment, such chimeric antibodies contain about one third of the sequence of a rodent or other non-human species and are capable of eliciting a significant anti-globulin response in humans. For example, in the case of the murine anti-CD3 antibody, OKT3, much of the resulting anti-globulin response against the variable region rather than directed against the constant region GJ Jaffers et al. As part of other efforts to Prostate Zeichnung in Menschen the antigen binding functions of antibodies and to minimize the use of heterologous sequences in human antibodies Winter et al.

PT Jones et al. Verhoeyen et al. PT Jones et al, Nature, Volpp . Riechmann et al, Nature, Volpp . Der hier verwendete Ausdruck "humanisierter" Antikörper betrifft eine Ausführungsform von chimären Antikörpern, bei denen ein erheblich geringerer Teil als bei einer intakten variablen Domäne durch die entsprechende Sequenz aus einer nicht-humanen Spezies ersetzt ist. As used herein, "humanized" antibody relates to an embodiment Prostate Zeichnung in Menschen chimeric antibodies, in which replaced a considerably smaller part than an intact variable domain by the corresponding sequence from a non-human species.

In practice, it concerns with humanized antibodies typically human antibodies in which some CDR residues and possibly some FR residues are substituted by residues from analogous sites in rodent antibodies. Hale et al. The therapeutic prospects of this path are supported by the clinical efficacy of a human antibody, which is specific for the CAMPATH-1 antigen with two non-Hodgkin lymphoma patients, one of whom previously an anti-globulin response to the parental rat antibody developed L.

Riechmann et al, Nature, Volpp ; Hale et al, Lancet, Vol 1pp Ein muriner Antikörper gegen den Interleukin 2-Rezeptor wurde ebenfalls kürzlich als potentielles immunosuppressives Reagenz humanisiert C. Queen et al. A murine antibody to the interleukin 2 receptor has also recently been humanized as a potential immunosuppressive reagent C.

Prostate Zeichnung in Menschen weiteren Prostate Zeichnung in Menschen, die sich mit der Humanisierung von Antikörpern befassen, gehören Co et al. Other references that deal with the humanization of antibodies include Co et al.

USA, Vol 88 ; Gorman et al. Gorman et al. USA, Vol 88 ; Daugherty et al. Brown et al. USA, Vol 88 ; Junghans et al. Junghans Prostate Zeichnung in Menschen al. In some cases, the replacement of the human CDRs in human framework ranges by CDRs from rodent antibodies, in order to transfer high antigen binding affinity Jones PT Prostate Zeichnung in Menschen al, Nature, Volpp Für einen gegebenen Antikörper wird angenommen, dass eine kleine Anzahl an FR-Resten für die Antigenbindung wichtig ist.

For a given antibody is believed that a small number of FR residues for antigen Prostate Zeichnung in Menschen is important. Zunächst wurde beispielsweise von bestimmten Antikörpern gezeigt, dass sie einige FR-Reste enthalten, die das Antigen in Kristallstrukturen von Antikörper-Antigen-Komplexen direkt kontaktieren beispielsweise im Übersichtsartikel von DR Davies et al.

First, for example, shown by certain antibodies that they contain some FR residues, the antigen in crystal structures of antibody-antigen complexes, contact for example in the review article by DR Davies et al. Tramontano et al. Mol Biolpp th Biol special A. Tramontano et al, J. CDRs and thus postulated for their contribution to the antigen-binding; vergl.

Ferner ist es bekannt, dass in einigen Fällen eine variable Antikörper-Domäne entweder V H oder V L Glycosylierungsstellen enthalten kann und dass diese Glycosylierung die Antigenbindung verbessern oder beseitigen kann; Further, it is known that in some cases, an antibody variable domain either V H or V L may contain glycosylation sites, and that this glycosylation may improve or eliminate the antigen binding; Pluckthun, Biotechnology, Bd.

Pluckthun, Biotechnology, 9 ; Spiegelberg et al. Wallic et al, J. Sox et al. USA, Vol 66pp ; Margni et al. Margni et al. Üblicherweise hat jedoch die Glycosylierung keinen Einfluss auf die Antigen-Bindungseigenschaften eines Antikörpers; Usually, however, glycosylation has no influence on the antigen-binding properties of an antibody; Pluckthun, aa O.

Pluckthun, supra Die dreidimensionale Struktur von Immunoglobulinketten wurde untersucht und Kristallstrukturen für intakte Immunoglobuline, für eine Reihe von Immunoglobulin-Fragmenten und für Antikörper-Antigen-Komplexe wurden veröffentlicht vergl. Saul et al. Alan R. Liss, Inc.