Zoladex Bewertung Prostata

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Hintergrund der Erfindung. Eine Vielzahl von Erkrankungen und Zoladex Bewertung Prostata Störungen werden durch die Verabreichung pharmazeutisch aktiver Peptide behandelt. In vielen Fällen hängt die therapeutische Wirksamkeit eines pharmazeutisch aktiven Peptids von dessen andauernder in vivo Anwesenheit über längere Zeitspannen ab.

Um eine Zoladex Bewertung Prostata Lieferung des Peptids in vivo zu erreichen ist eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung oder verzögerter Lieferung wünschenswert, um das Erfordernis einer wiederholten Verabreichung zu vermeiden.

Eine Vorgehensweise für eine verzögerte Arzneimittellieferung -freisetzung besteht in der Mikroverkapselung, bei der der aktive Inhaltsstoff in Zoladex Bewertung Prostata Polymermembran eingeschlossen wird, um Mikroteilchen herzustellen. Weitere Formulierungen mit verzögerter Freisetzung zur kontinuierlichen Verabreichung pharmazeutisch aktiver Peptide in vivo für längere Zeitspannen sind erforderlich. Die vorliegende Zoladex Bewertung Prostata liefert pharmazeutische Zusammensetzungen, welche einen stabilen, Zoladex Bewertung Prostata Komplex umfassen, der aus einem LHRH-Antagonist und einem Trägermakromolekül zusammengesetzt ist und eine verzögerte Freisetzung der Peptidverbindung in vivo bei Verabreichung des Komplexes ermöglicht.

Der erfindungsgemässe Komplex kann infolgedessen eine kontinuierliche Lieferung der Zoladex Bewertung Prostata aktiven Peptidverbindung an ein Individuum für längere Zeitspannen, beispielsweise einen Monat ermöglichen. Darüber hinaus ermöglicht die Assoziierung der Peptidverbindung und des Trägermakromoleküls in einem engen, stabilen Komplex hohe Konzentrationen der Peptidverbindung in die Formulierung zu laden.

Der erfindungsgemässe Komplex wird durch Vereinigen der Peptidverbindung und des Trägermakromoleküls unter Bedingungen gebildet, so dass ein im Wesentlichen Wasser-unlöslicher Komplex gebildet wird. Der Komplex kann in Form eines Feststoffs vorliegen beispielsweise einer Paste, Granulaten, einem Pulver oder einem Lyophilisat oder die pulverisierte Form des Komplexes kann fein genug pulverisiert werden, um stabile flüssige Suspensionen oder halbfeste Dispersionen zu bilden.

Der erfindungsgemässe Komplex ist zur Sterilisierung geeignet, beispielsweise durch Gamma-Strahlen oder Elektronenbestrahlung vor Verabreichung in vivo. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemässen Behandlungsverfahren zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt. Kurze Beschreibung der Zeichnungen. Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Wasser-unlöslichen Komplex umfassen, der aus der Peptidverbindung und einem Trägermolekül zusammengesetzt ist, Verfahren Zoladex Bewertung Prostata Herstellung derartiger Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen.

Die Vorteile der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen die Fähigkeit zur Lieferung einer pharmazeutisch aktive Peptidverbindung, entweder systemisch oder lokal, für längere Zoladex Bewertung Prostata beispielsweise mehrere Wochen, einen Monat oder mehrere Monate und die Fähigkeit hohen Konzentrationen der Peptidverbindung in den Komplex einzubringen. Um die Erfindung besser zu verstehen werden zuerst bestimmte Ausdrücke definiert.

Wie hier verwendet soll der Ausdruck "Peptidverbindung" Verbindungen betreffen, die zumindest teilweise zusammengesetzt sind aus durch Amidbindungen d. Peptidbindungen verknüpften Aminosäureresten. Ein Peptid ist gewöhnlich aus weniger als etwa Aminosäuren zusammengesetzt, insbesondere weniger als etwa Zoladex Bewertung Prostata Aminosäureresten und weiter insbesondere weniger als etwa 35 Aminosäureresten.

Der Ausdruck Zoladex Bewertung Prostata bindung" soll weiter Peptidanaloge, Peptidderivate und Peptidomimetika umfassen, die die chemische Struktur eines aus natürlichen Aminosäuren zusammengesetzten Peptids nachahmen. Beispiele für Peptidanaloge umfassen Peptide, bei denen eine Aminosäure-seitenkette, das Peptidrückgrat oder der Amino- oder Carboxy-Terminus derivatisiert wurde beispielsweise Peptidverbindungen mit methylierten Amidbindungen.

Beispiele für Peptidomimetika umfassen Zoladex Bewertung Prostata, bei denen das Peptidrückgrat mit einem Zoladex Bewertung Prostata mehreren Benzodiazepinmolekülen substituiert ist siehe beispielsweise James, G.

Die Struktur, die die Amidbindung ersetzt ist in den Klammern angegeben. Wie hier verwendet soll der Ausdruck "pharmazeutisch aktive Peptidverbindung" eine Peptidverbindung bezeichnen, die pharmakologische Aktivität ausübt, entweder in deren vorliegender Form, oder bei Verarbeitung in vivo d.

Wie hier verwendet sollen die Ausdrücke "multivalente kationische Peptidverbindung" und "multivalente anionische Peptidverbindung" Peptidverbindungen bezeichnen, die mehrere positive bzw.

Eine "bivalent kationische" oder "bivalent anionische" Peptidverbindung soll eine Peptidverbindung bezeichnen, die zwei positive bzw.

Eine "trivalent kationische" oder "trivalent anionische" Peptidverbindung soll eine Peptidverbindung bezeichnen, die drei positive bzw. Wie hier verwendet soll der Ausdruck "LHRH-Antagonist" Zoladex Bewertung Prostata Verbindung bezeichnen, die den Rezeptor für luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon inhibiert, so dass die Freisetzung von luteinisierendem Hormon Zoladex Bewertung Prostata wird. Wie hier verwendet soll der Ausdruck "Trägermakromolekül" ein Makromolekül bezeichnen, das mit einer Peptidverbindung unter Bildung eines Wasser-unlöslichen Komplexes komplexiert werden kann.

Vor der Komplexierung mit der Peptidverbindung ist das Trägermakromolekül gewöhnlich Wasser-löslichen. Der Ausdruck "anionisches Trägermakromolekül" soll negativ geladene Moleküle mit hohem Molekulargewicht bezeichnen, wie anionische Polymere. Der Ausdruck "kationisches Trägermakromolekül" soll positiv Zoladex Bewertung Prostata Moleküle mit hohem Molekulargewicht bezeichnen, wie kationische Polymere.

Wie hier verwendet soll der Ausdruck "verzögerte Freisetzung" eine kontinuierliche Lieferung eines pharmazeutischen Mittels in vivo Zoladex Bewertung Prostata eine Zeitspanne nach Verabreichung bezeichnen, vorzugsweise mindestens mehrere tage, eine Woche oder mehrere Wochen.

Eine verzögerte Lieferung des Mittels kann beispielsweise gezeigt werden durch den kontinuierlichen therapeutischen Effekt des Mittels über die Zeit beispielsweise für ein LHRH-Analog kann eine verzögerte Lieferung des Analogs durch kontinuierliche Unterdrückung der Testosteron-Synthese über die Zeit gezeigt werden.

Alternativ kann eine Zoladex Bewertung Prostata Lieferung des Mittels durch Erfassen der Anwesenheit des Mittels in vivo über die Zeit gezeigt werden. Wie hier verwendet soll der Ausdruck "Individuum" warmblütige Tiere umfassen, vorzugsweise Säuger, mehr bevorzugt Primaten und am meisten bevorzugt Menschen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Bildung des Wasser-unlöslichen Komplexes mindestens teilweise durch ionische Interaktionen zwischen der pharmazeutisch aktiven Peptidverbindung und dem Trägermakromolekül vermittelt.

In diesen Ausführungsformen ist entweder die pharmazeutisch aktive Peptidverbindung kationisch und Zoladex Bewertung Prostata Trägermakromolekül anionisch oder die pharmazeutisch aktive Peptidverbindung ist anionisch und das Trägermakromolekül kationisch. In einer anderen Ausführungsform wird die Bildung Zoladex Bewertung Prostata Wasser-unlöslichen Komplexes mindestens teilweise durch hydrophobe Interaktionen zwischen der pharmazeutisch aktiven Peptidverbindung und dem Trägermakromolekül Zoladex Bewertung Prostata.

In einer bevorzugten Zoladex Bewertung Prostata ist die in dem Komplex eingesetzte Peptidverbindung eine multivalente kationische Peptidverbindung, wie eine Bivalente oder Trivalente kationische Peptidverbindung, und das Trägermakromolekül ist ein anionisches Makromolekül. So liefert beispielsweise in einer Ausführungsform eine einzige Dosis des Wasser-unlöslichen Komplexes eine verzögerte Lieferung der Peptidverbindung an ein Individuum für mindestens Zoladex Bewertung Prostata Woche nach Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an das Individuum.

In einer anderen Ausführungsform liefert eine einzige Dosis des Wasser-unlöslichen Komplexes eine verzögerte Lieferung der Peptidverbindung an ein Individuum für mindestens zwei Wochen nach Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an das Individuum. In noch einer anderen Ausführungsform liefert eine einzige Dosis des Wasser-unlöslichen Komplexes eine verzögerte Lieferung der Peptidverbindung an ein Individuum für mindestens drei Wochen nach Verabreichung der Zoladex Bewertung Prostata Zusammensetzung an das Individuum.

In noch einer anderen Ausführungsform liefert eine einzige Dosis des Wasser-unlöslichen Komplexes eine verzögerte Lieferung der Peptidverbindung an ein Individuum für mindestens vier Wochen nach Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an das Individuum. Eine kontinuierliche Lieferung der Peptidverbindung für eine Zeit spanne von mehreren Monaten kann beispielsweise Zoladex Bewertung Prostata monatlich wiederholte Dosierungen erreicht werden, von denen jede eine verzögerte Lieferung der Peptidverbindung für einen Monat liefert siehe beispielsweise Beispiel In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Trägermakromolekül ein anionisches Polymer, wie ein anionisches Polyalkoholderivat, oder ein Fragment davon, und Salze davon beispielsweise Natriumsalze.

Anionische Gruppen, mit denen der Polyalkohol derivatisiert werden kann umfassen beispielsweise Carboxy- Phosphat- oder Sulfat-Gruppen. Ein besonders bevorzugtes anionisches Polymer ist ein anionisches Polysaccharidderivat, oder ein Fragment davon und Salze davon beispielsweise Natriumsalze.

Das Trägermakromolekül kann eine einzige Molekülspezies umfassen beispielsweise einen einzigen Polymertypoder zwei oder mehrere unterschiedliche Molekültypen beispielsweise ein Gemisch von zwei Polymertypen. Beispiele für bestimmte anionische Polymere umfassen Carboxymethylcellulose, Algin, Alginat, anionische Acetatpolymere, anionische Acrylpolymere, Xanthan-Gums, Natriumstärkeglycolat und Fragmente, Derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, sowie anionische Carageenanderivate, anionische Polygalacturonsäurederivate, und Sulfat- und Sulfonat-Polystyrolderivate.

Ein bevorzugtes anionisches Polymer ist Carboxymethylcellulosenatriumsalz. Polarität wird als Hydrophobizität durch die P-Skala gemessen. Die Hydrophilie kann als log P ausgedrückt werden, dem Logarithmus des Partitionskoeffizienten Hansch et al.

Die Substituentenkonstante p für -OH ist —0, F ist mehr bevorzugt D-Asn. Der Träger ist vorzugsweise für eine intravenöse, intramuskuläre, subkutane oder parenterale Verabreichung beispielsweise mittels Injektion. Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft daher Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen.

So werden beispielsweise eine Lösung der Peptidverbindung und eine Lösung des Trägermakromoleküls vereinigt, bis ein Wasser-unlöslicher Komplex der Peptidverbindung und des Trägermakromoleküls aus der Lösung ausfällt. In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung des Wasser-unlöslichen Komplexes werden die Lösung der Peptidverbindung und die Lösung des Trägermakromoleküls vereinigt, bis ein Wasser-unlöslicher Komplex der Zoladex Bewertung Prostata und des Trägermakromoleküls aus der Lösung ausfällt.

In bestimmten Ausführungsformen werden das Trägermakromolekül, vorzugsweise Carboxymethylcellulose, und die Peptidverbindung, vorzugsweise PPI, in einem Verhältnis 0, Gew. Darüber hinaus kann die gewonnene Zoladex Bewertung Prostata eingefroren und ins Trockene lyophilisiert werden. Die Pulverform des Komplexes kann in einer Trägerlösung dispergiert werden, um eine flüssige Suspension oder Zoladex Bewertung Prostata Dispersion zu bilden, die für eine Injektion geeignet ist.

Beispiele für flüssige träger, die zur Verwendung in flüssigen Suspensionen geeignet Zoladex Bewertung Prostata, umfassen Kochsalzlösungen, Glycerinlösungen und Lecitinlösungen. Die Formulierung wird vorzugsweise mittels gamma-Strahlung sterilisiert, wobei eine gamma-Strahlendosis von mindestens 15 KGy eingesetzt wird.

In anderen Ausführungsformen wird die Formulierung durch gamma-Strahlen bei einer gamma-Strahlendosis von mindestens 19 KGy oder mindestens 24 KGy sterilisiert. Alternativ kann der Wasser-unlösliche Komplex zur Herstellung einer sterilen pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung herkömmlicher steriler Techniken isoliert werden beispielsweise unter Verwendung steriler Ausgangsmaterialien und aseptischer Durchführung des Herstellungsprozesses.

So wird daher in einer weitere Ausführungsform des vorstehend aufgeführten Verfahrens zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung der Wasser-unlösliche Komplex unter Verwendung aseptischer Verfahren gebildet. Die pharmazeutische Formulierung kann an das Individuum über jeden Weg Zoladex Bewertung Prostata werden, der geeignet ist, das die gewünschten therapeutischen Ergebnis se zu erreichen, obwohl bevorzugte Verabreichungswege sind, parenterale Wege, insbesondere intramuskuläre i.

Alternativ kann die Formulierung dem Individuum oral verabreicht werden. Andere geeignete parenterale Wege umfassen intravenöse Injektion, bukkale Verabreichung, transdermale Lieferung und Verabreichung über den rektalen, vaginalen, Zoladex Bewertung Prostata oder Atemweg-Weg.

Es ist anzumerken, dass dann, wenn eine Formulierung, die bei Verabreichung über den i. Weg beobachtet werden. Eine "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine wirksame Menge, die für Dosen und Zeitspannen zur Erreichung des gewünschten Ergebnisses erforderlich Zoladex Bewertung Prostata.

Dosisformen können eingestellt werden, um die optimale therapeutische Zoladex Bewertung Prostata zu erhalten. Eine therapeutisch wirksame menge ist weiter eine Menge, bei der jeglichen toxischen oder schädlichen Auswirkungen des Antagonisten durch die therapeutisch nützlichen Wirkungen ausgeglichen werden.

Es ist weiter festzustellen, dass die Dosiswerte mit der Schwere des zu verbessernden Zustandes variieren können. Dezemberund einer Continuation-in-gart Anmeldung davon mit der Nr. Bestimmte Verfahren zur Komplexierung einer pharmazeutisch aktiven Peptidverbindung mit einem Trägermakromolekül sind in den nachstehenden Beispielen 1—5 und 8—9 dargelegt. Die folgenden Beispiele, die die Erfindung weiter erläutern, sind nicht dazu gedacht diese einzuschränken.

Der Inhalt Zoladex Bewertung Prostata Dokumente, Patent und veröffentlichter Patentanmeldungen, die in dieser Anmeldung aufgeführt sind, sind hierdurch durch Inbezugnahme mit aufgenommen. Wurde aus der Lösung entfernt. Der Feststoff wurde in Wasser resuspendiert und mittels wiederholter Zentrifugation gesammelt. Die Suspension wurde eingefroren und bis zur Trockenheit lyophilisiert, um einen PPI Komplex mit verzögerter Freisetzung zu erhalten.

Dazu wurde Ammoniak gegeben, um den pH auf 11,0 einzustellen. Ein festes Präzipitat konnte unmittelbar beobachtet werden. Nach fünfminütiger Rückflusskühlung wurde die Reaktion gekühlt und der Feststoff wurde mittels Zentrifugation isoliert.

Der Feststoff wurde mit Wasser abgespült und im Vakuum über Nacht Zoladex Bewertung Prostata. Der Gesamtertrag betrug ,4 Zoladex Bewertung Prostata getrockneter Zoladex Bewertung Prostata, der ,8 mg gesiebtes Pulver nach dem Vermahlen ergab. Der Feststoff wurde mittels Zentrifugation isoliert, mit Wasser abgespült und im Vakuum über Nacht getrocknet. Das Pulver wurde gesammelt und charakterisiert. Der Gesamtertrag betrug 95 mg getrockneter Feststoff, der 60 mg gesiebtes Pulver nach dem Vermahlen ergab.

Das Volumen der Injektion wurde konstant gehalten und das Gewicht des Pulvers wurde für den Gesamtpeptidinhalt wie folgt angepasst: Gruppe Zoladex Bewertung Prostata Vol. F 1,3 22,5 20,9 1,21 ml Salzlsg. Um die Zoladex Bewertung Prostata zu untersuchen wurden ungefähr 0,4 ml Blut am Tag 1 und an den Tagen 3, 7, 14, 21, 28 Zoladex Bewertung Prostata 35 nach dem Verabreichen der Dosis aus dem retro-orbital Sinus entnommen.

Das Blut wurde zu Plasma verarbeitet und auf Trockeneis zur Bestimmung Zoladex Bewertung Prostata Plasma-Testosteronspiegel mittels Standardverfahren gefroren.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass alle drei Formulierungen bei der Absenkung der Plasma-Testosteronspiegel in vivo wirksam sind und die abgesenkten Plasma-Testosteron-Level über die Zeit halten können.

Die HPLC-Chromatogramme der zwei Proben zeigen, dass das Abbauprofil der beiden Proben qualitativ ähnlich zu sein scheint bei gegebener ähnlicher relativer Retentionszeit der Hauptspitzen bzw. Trotz eines offensichtlichen Unterschieds des anfänglichen Feuchtigkeitsgehalts der zwei untersuchten Chargen, wurde kein signifikanter Unterschied der Peptidreinheit in den Vorformulierungs-Beständigkeitsproben oder den für bis zu einem Monat gelagerten Proben bestimmt.