Schleimdrüsen der Prostata

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Hintergrund der Erfindung. Die Musterbildung ist die Aktivität, durch die embryonale Zellen die geordneten räumlichen Anordnungen der differenzierten Gewebe bilden. Die physische Komplexität der höheren Schleimdrüsen der Prostata entsteht während der Embryogenese durch das Zusammenspiel von Zellintrinsischer Abstammung und Schleimdrüsen der Prostata Signalisierung.

Die induktiven Wechselwirkungen sind für die embryonale Musterung bei der Vertebraten-Entwicklung von der frühesten Erstellung des Körperplans über Schleimdrüsen der Prostata Musterung der Organsysteme bis zur Generierung der verschiedenen Zelltypen während der Gewebsdifferenzierung essentiell Davidson, E. Die Auswirkungen der Zellentwicklungswechselwirkungen sind vielfältig.

Typischerweise werden die ansprechenden Zellen durch Induktion der Zellen, die sich sowohl vom nicht induzierten als Schleimdrüsen der Prostata induzierten Zustand der ansprechenden Zellen Induktionen unterscheiden, von einem Weg der Zelldifferenzierung auf einen anderen umgeleitet. Mitunter veranlassen Zellen ihre Nachbarn zur Differenzierung wie sie selbst homogenetische Induktion ; in anderen Fällen hemmt eine Zelle ihre Nachbarn an der Differenzierung wie sie selbst.

Die zellulären Wechselwirkungen während der frühen Entwicklung Schleimdrüsen der Prostata sequentiell sein, derart, dass die Initialinduktion zwischen zwei Zelltypen zu einer fortschreitenden Ausweitung der Verschiedenheit führt. Schleimdrüsen der Prostata treten die induktiven Wechselwirkungen nicht nur in Embryonen, sondern auch in erwachsenen Zellen auf und können die Wirkung der Erstellung und Aufrechterhaltung von morphogenetischen Mustern sowie der Auslösung einer Differenzierung haben J.

Gurdon Cell — Die Schleimdrüsen der Prostata der Hedgehog-Familie unter den Signalisierungsmolekülen vermitteln viele wichtige kurz- und langdauernde Musterungsprozesse während der Invertebraten- und Vertebraten-Entwicklung.

Diese Durchmusterung identifizierte eine Schleimdrüsen der Prostata von Mutationen, die die embryonale und larvale Entwicklung beeinflussen. Obgleich in Drosophila und in anderen Invertebraten nur ein Hedgehog-Gen gefunden wurde, sind in Vertebraten Schleimdrüsen der Prostata Hedgehog-Gene vorhanden. Paraloge des einzigen Drosophila-Hedgehog-Gens. Ein viertes Mitglied, das hier als Schleimdrüsen der Prostata Hedgehog Thh Schleimdrüsen der Prostata wird, tritt speziell nur bei Fischen auf.

Desert Hedgehog Dhh wird hauptsächlich in den Testes exprimiert, sowohl bei der embryonalen Maus-Entwicklung als auch in den erwachsenen Nagern und bei Menschen; Indian Hedgehog Ihh ist an der Knochenentwicklung während der Embryogenese und an der Knochenbildung beim Erwachsenen beteiligt; und das vorstehend beschriebene Shh ist hauptsächlich an morphogenetischen und neuroinduktiven Aktivitäten beteiligt. Angesichts der kritischen induktiven Rollen der Hedgehog-Polypeptide bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung der Vertebraten-Organe ist die Identifizierung der Hedgehog-Interaktionsproteine im Hinblick sowohl auf klinische Zusammenhänge als auch auf die Forschung von überragender Bedeutung.

Die verschiedenen Hedgehog-Proteine bestehen aus einem Signalpeptid, einer hoch konservierten N-terminalen Region und einer eher divergierenden C-terminalen Domäne. Zusätzlich zu der Signalsequenzspaltung auf dem sekretorischen Weg Lee, J. Das N-terminale Peptid verbleibt in enger Assoziation mit der Oberfläche der Zellen, in denen es synthetisiert wurde, während das C-terminale Peptid sowohl in vitro als auch in vivo frei diffundierbar ist Porter, et al.

Interessanterweise ist die Zelloberflächenretention des N-terminalen Peptids von der Eigenspaltung abhängig, da eine Rumpf-Form von HH, die von einer RNA codiert wird, die exakt an der normalen Position der internen Spaltung endet, in vitro Porter et al. Wahrscheinlich ist das Nucleophil ein kleines lipophiles Molekül ist, das kovalent an das C-terminale Ende des N-Peptids gebunden wird Porter et al. Die biologischen Folgen sind tiefgreifend. Genau dieses N-terminale Peptid ist Schleimdrüsen der Prostata notwendig als auch hinreichend für Schleimdrüsen der Prostata kurz- und langdauernden Hedgehog-Signalisierungsaktivitäten Schleimdrüsen der Prostata Drosophila und Vertebraten Porter et al.

HH wurde mit den kurz- und langdauernden Musterungsprozessen an verschiedenen Stellen während der Drosophila-Entwicklung in Zusammenhang gebracht. Bei der Erstellung der Segmentpolarität in den frühen Embryonen besitzt es kurzreichende Auswirkungen, die offenbar direkt vermittelt werden, während es bei der Musterung der Imaginalscheiben über die Induktion von Sekundärsignalen langdauernde Auswirkungen Schleimdrüsen der Prostata.

In Vertebraten wurden in den letzten 5 Jahren mehrere Hedgehog-Gene cloniert. Neuere Belege zeigen, dass Shh an diesen Wechselwirkungen beteiligt ist. In Explantaten des intermediären Neuroektoderms auf Rückenmarksniveau induziert das Shh-Protein die Bodenplatten- und Motorneuronen-Entwicklung mit unterschiedlichen Konzentrationsschwellen, die Bodenplatte bei hoher und die Motorneuronen bei niedrigerer Konzentration Roelink et al.

Somit ist eine hohe Shh-Konzentration auf der Oberfläche der Shh-produzierenden Mittellinienzellen anscheinend der Grund für die in vitro festgestellte kontaktvermittelte Induktion der Bodenplatte Placzek, M. Niedrigere Konzentrationen an Shh, die aus der Urwirbelsäule und aus der Bodenplatte freigesetzt werden, induzieren vermutlich die Motorneuronen in den entfernteren ventrolateralen Regionen bei einem Prozess, von dem sich gezeigt hat, dass er in vitro kontaktunabhängig ist Yamada, T.

In Explantaten, die auf Mittel- und Vorhirnniveau entnommen wurden, induziert Shh auch die entsprechenden ventrolateralen neuronalen Zelltypen, dopaminerge Heynes, M. Diese Beobachtungen werfen die Frage auf, wie die differentielle Reaktion auf Shh an bestimmten anteroposterioren Positionen reguliert wird. Ferner legen Filterbarriere-Experimente nahe, dass Shh die Induktion des Sklerotoms direkt statt durch die Aktivierung eines sekundären signalgebenden Mechanismus vermittelt Fan, C.

Shh induziert auch die myotomale Genexpression Hammerschmidt et al. Unbegreiflicherweise erfordert die myotomale Induktion in Hühnern höhere Shh-Konzentrationen als die Induktion der sklerotomalen Marker Münsterberg et al.

Ähnliche Ergebnisse wurden im Zebrafisch erhalten, wo hohe Hedgehog-Konzentrationen die myotomale Markergen-Expression auslösen und die sklerotomale Markergen-Expression unterdrücken Hammerschmidt et al.

Im Gegensatz zu Amnioten stehen diese Beobachtungen allerdings mit der Architektur des Fischembryos im Einklang, da hier das Myotom die vorherrschende und axialere Komponente der Somiten ist.

Somit könnte die Modulation der Shh-Signalisierung und der Erwerb neuer signalgebender Faktoren die somitische Struktur während der Vertebraten-Evolution modifiziert haben. Die enge Verwandtschaft zwischen Hedgehog-Proteinen und BMPs wurde wahrscheinlich an vielen, allerdings wahrscheinlich nicht an allen Stellen der Vertebraten-Hedgehog- Expression konserviert.

Neuere Beweise legen ein Modell nahe, wobei Ihh eine essentielle Rolle bei der Regulierung Schleimdrüsen der Prostata chondrogenen Entwicklung spielt Roberts et al. Während der Knorpelbildung gehen die Chondrocyten von einem proliferierenden Zustand über einen intermediären prähypertrophen Zustand in differenzierte hypertrophe Chondrocyten über. Ihh wird in den prähypertrophen Chondrocyten exprimiert und startet eine Signalisierungskaskade, die zur Blockierung der Chondrocytendifferenzierung führt.

Gleichzeitig unterdrückt PTHrP die Expression von Ihh und bildet dadurch eine negative Rückkopplungsschleife, die die Geschwindigkeit der Chondrozytendifferenzierung moduliert.

Patched wurde ursprünglich in Drosophila als Segmentpolaritätsgen identifiziert, eines aus einer Gruppe von Entwicklungsgenen, die die Zelldifferenzierung innerhalb der individuellen Segmente beeinflusst, die in einer homologen Reihe entlang der anteriorposterioren Achse des Embryos auftreten. Siehe Hooper, J. Genetische und funktionelle Studien belegen, dass Patched Teil der Hedgehog-Signalisierungskaskade ist, ein evolutionär konservierter Weg, der die Expression Schleimdrüsen der Prostata Anzahl von stromabwärts gelegenen Genen konserviert.

Siehe Perrimon, N. Patched nimmt an der konstitutiven transkriptionalen Repression der Zielgene teil; Gegenspieler seiner Wirkung ist ein sezerniertes Glycoprotein, das durch Hedgehog codiert wird, oder ein Vertebraten-Homolog, das eine transkriptionale Aktivierung induziert. Siehe Hooper, supra; Nakano, supra; Johnson, R. Die biochemische Rolle von Patched auf dem Hedgehog-Signalisierungsweg ist Schleimdrüsen der Prostata.

Siehe Perrimon, supra; und Chen, supra. Schleimdrüsen der Prostata menschliche Homologe von Patched wurde unlängst cloniert und zu dem Schleimdrüsen der Prostata 9q Siehe Johnson, supra; und Hahn, supra. Auch sporadische Tumore zeigen einen Verlust beider funktioneller Allele von Patched.

Von 12 Tumoren, in denen Patched-Mutationen mit einem Einzelstrangkonformationspolymorphismus-Durchmusterungstest identifiziert wurden, zeigten 9 chromosomale Deletionen des zweiten Allels, und die anderen drei wiesen in beiden Allelen inaktivierende Mutationen Gailani, supra auf.

Lench, N. Mehrere waren allerdings Punktmutationen, die zu Aminosäure-Substitutionen entweder in den extrazellulären oder cytoplasmatischen Domänen führten. Diese Mutationsstellen könnten die funktionelle Bedeutung für die Wechselwirkung mit den extrazellulären Proteinen oder den Schleimdrüsen der Prostata Mitgliedern des stromabwärts gelegenen Signalisierungsweges belegen.

Seine Schleimdrüsen der Prostata bei der Regulierung der Genfamilien, von denen bekannt ist, dass sie an der Zellsignalisierung und an der interzellulären Kommunikation beteiligt sind, stellt einen möglichen Mechanismus für die Tumorsuppression bereit. EP 0 betrifft 4- 3H -Chinazolinonderivate, ein Schleimdrüsen der Prostata zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Rao et al. Singh B. Tiwari S. Die Verbindungen der Formel II Schleimdrüsen der Prostata wie folgt:.

Bei bestimmten Ausführungsformen bedeutet R 1 einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest. Bei bestimmten Ausführungsformen ist W ein substituierter Schleimdrüsen der Prostata unsubstituierter Benzolring. Bei bestimmten Ausführungsformen bedeutet X einen Diazacarbocyclus. Bei bestimmten Ausführungsformen bedeutet R 2 einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest.

Bei bestimmten Ausführungsformen ist R 8 bei jedem Vorkommen unabhängig Schleimdrüsen der Prostata H und Niederalkyl ausgewählt. Bei bestimmten Ausführungsformen ist mindestens eines von X und Z vorhanden. Die Zelle kann in vitro oder in vivo mit dem Hedgehog-Antagonisten in Kontakt gebracht werden. Bei bestimmten Ausführungsformen wird der Hedgehog-Antagonist als Teil einer therapeutischen oder kosmetischen Anwendung wie Regulierung von Nervengewebe, Knochen- und Knorpelbildung und -reparatur, Regulierung der Spermatogenese, Regulierung der glatten Muskulatur, Regulierung von Lunge, Leber und anderer Organe, die aus dem Urdarm entstehen, Regulierung der hämatopoietischen Funktion oder Regulierung von Haut- und Haarwachstum verabreicht.

Bei bestimmten Ausführungsformen stellt L unmittelbar im Anschluss an X - unverzweigtes Niederalkyl - dar. Bei bestimmten Ausführungsformen ist R 2 ein subsituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Heteroarylring. Bei bestimmten Ausführungsformen ist R 2 ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Heteroarylring. Bei bestimmten Schleimdrüsen der Prostata ist L unmittelbar im Anschluss an R 1 abwesend.

Bei bestimmten Ausführungsformen besitzt die Verbindung eine aus den in den 32jk und l beschriebenen Schleimdrüsen der Prostata ausgewählte Struktur. Bei bestimmten Ausführungsformen umfasst das polare Lösungsmittel einen Alkohol. Die Synthese kann auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung umfassen, umfassend die Durchführung der Schritte nach dem Schema:.

Obgleich die Festlegung auf eine bestimmte Theorie nicht gewünscht ist, kann die Aktivierung eines Rezeptors der Mechanismus sein, über den diese Mittel wirken. Darum wird insbesondere berücksichtigt, dass diese kleinen Moleküle, die mit den Aspekten der Hedgehog- Ptc- oder Smoothened-Signaltransduktionsaktivität interferieren, auch in der Lage sind, die Proliferation oder die biologischen Folgen in Zellen mit einem Hedgehog-gain-of-function-Phänotypus zu hemmen.

Bei den bevorzugten Ausführungsformen sind die betreffenden Inhibitoren organische Moleküle mit einem Molekulargewicht Schleimdrüsen der Prostata weniger als amu, mehr bevorzugt weniger als amu und noch mehr bevorzugt von weniger als amu und sind in der Lage, mindestens einige der biologischen Aktivitäten der Hedgehog-Proteine, vorzugsweise insbesondere in Zielzellen, zu hemmen.

Beispielsweise besitzt das entsprechende Schleimdrüsen der Prostata therapeutische und kosmetische Anwendungsmöglichkeiten im Bereich der Regulierung von Nervengeweben, Knochen- und Knorpelbildung Schleimdrüsen der Prostata -reparatur, Regulierung der Spermatogenese, Regulierung der glatten Muskulatur, Regulierung von Lunge, Leber und Gewebe von anderen Organen, die aus dem Urdarm hervorgehen, Regulierung der hämatopoietischen Funktion, Regulierung von Haut- und Haarwachstum etc.

Ferner können die betreffenden Verfahren an Zellen, die in Kultur in vitro bereitgestellt werden, Schleimdrüsen der Prostata an Zellen in einem vollständigen Tier in vivo durchgeführt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann die betreffende Verwendung darin bestehen, Epithelzellen mit einem Hedgehog-gain-of-function-Phänotypus zu behandeln. Bei einer weiteren bevorzugten Schleimdrüsen der Prostata kann die betreffende Verwendung als Teil eines Behandlungsplanes für Schleimdrüsen der Prostata maligne Medulloblastom oder für andere primäre maligne neuroektodermale ZNS-Tumore verwendet werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, umfassend als Wirkstoff einen Hedgehog-Antagonisten oder einen Ptc-Agonisten, wie hier beschrieben, formuliert in einer Menge, die ausreicht, um in vivo die Proliferation oder andere biologische Folgen von Schleimdrüsen der Prostata zu hemmen.

Die betreffenden Behandlungen unter Verwendung von Hedgehog-Antagonisten können sowohl für menschliche als auch tierische Individuen wirksam sein. Tierische Individuen, auf die die Erfindung anwendbar ist, erstrecken sich sowohl auf Haustiere als auch auf Vieh, das entweder als Haustier oder für kommerzielle Zwecke gezüchtet wird. Basalzellenkarzinome sind die häufigsten Hautneoplasmen, die beim Menschen festgestellt werden.

Der Begriff "Karzinom" bezieht sich auf ein malignes neues Wachstum, das aus Epithelzellen aufgebaut ist, die dazu neigen, umgebende Gewebe zu infiltrieren und Metastasen entstehen zu lassen.

Weitere karzinomatöse epitheliale Wachstumsformen sind "Papillome", die gutartige Tumore betreffen, die aus dem Epithel stammen, mit einem Papilloma-Virus als kausatives Mittel; Schleimdrüsen der Prostata "Epidermoidome", die einen zerebralen oder meningealen Tumor betreffen, der durch den Einschluss von ektodermalen Schleimdrüsen der Prostata zum Zeitpunkt des Schlusses Schleimdrüsen der Prostata Neuronalrinne gebildet wird. Schleimdrüsen der Prostata beziehen sich auf chronische Ulzera auf Grund von Druck, der längere Zeit auf Hautflächen ausgeübt wird.

Wunden dieses Typs werden oft als Dekubiti oder Druckgeschwüre bezeichnet. Venenstau-Ulzera beruhen auf der Stagnation des Blutes oder anderer Flüssigkeiten aus defekten Venen.

Arterielle Ulzera beziehen sich auf nekrotische Haut in dem Bereich um Arterien mit schlechter Durchblutung. Eine "wirksame Menge" von z. Ein anderes beispielhaftes Epithelgewebe umfasst das olfaktorische Epithel, das die pseudostratifizierte Epithelauskleidung der olfaktorischen Region der Nasenhöhle ist und die Rezeptoren für den Geruchssinn enthält; das glanduläre Epithel, das das Epithel bezeichnet, das aus den Sekretionszellen besteht; das Plattenepithel, das sich auf das Epithel bezieht, das aus flachen plattenartigen Zellen besteht.