Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen

PSA-Test für das Prostatakarzinom

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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung verschiedener Proteine als diagnostische Marker für Krebs, die Verwendung von Wirkstoffen zur Behandlung von Krebs sowie diesbezügliche pharmazeutische Zusammensetzungen und Kits. Krebserkrankungen sind im allgemeinen durch die Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen von einem oder mehreren Tumoren gekennzeichnet.

Unter Tumor wird eine Geschwulst bzw. Im weiteren Sinne kann jede lokalisierte Anschwellung, z. Die Tumore werden zur besseren Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen unterteilt in: I. Es gibt: 1. Adenom, Papillom und Polypen. Hierzu zählen z. Nephroblastome, Neuroblastome, Medulloblastome, Retinoblastome sowie embryonale Rhabdomyosarkome und Teratome.

Schon diese kurze Übersicht der Tumoreinteilung zeigt, welche Vielfalt und zum Teil Gegensätzlichkeit innerhalb der verschiedenen Tumorarten besteht. So ist z. Einzelne Tumore wie z. Lebensjahr auf. Abhängig von Tumorstadium und Differenzierungsgrad des Tumors kann dabei die Prognose von durchaus positiv bis sehr schlecht ausfallen.

Infolge der frühen lymphogenen und hämatogenen Metastasierung bei Mammakarzinomen kommt es auf eine rasche Diagnostizierung des Tumors an, um frühestmöglich mit der Therapie einsetzen zu können. Prostatakarzinome Karzinom der Prostata ist demgegenüber der häufigste maligne Tumor des Mannes, der vor allem zwischen dem Lebensjahr auftritt. In der Mehrzahl handelt es sich dabei um Adeno karzinome. Dieser maligne Tumor breitet sich durch infiltrierendes Wachstum zunächst innerhalb der Prostata aus, später erfolgt eine Infiltration von Bläschendrüsen und Beckenbindegewebe, relativ selten auch von Rektum, Harnblase oder Urethra.

Die Therapie erfolgt abhängig schlecht differenzierten Prostatakrebszellen histologischen Differenzierungsgrad und schlecht differenzierten Prostatakrebszellen Stadium in der Regel durch radikale Prostatektomie mit regionaler Lymphknotenausräumung, im fortgeschrittenen Stadium Entzug der männlichen Sexualhormone. Auch hierbei ist die Prognose abhängig vom Stadium des Karzinoms.

Während in einem sehr frühen Stadium nach einer radikalen Prostatektomie in ca. Prostatakarzinome sind schlecht differenzierten Prostatakrebszellen Prostatahyperplasie in der Diagnose zu unterscheiden. Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um einen benignen, also gutartigen Tumor.

Die Prostatahyperplasie ist die häufigste Ursache von Blasenentleerungsstörungen bei Männern. Klinisch beginnt sie vor allem zwischen dem Der Verlauf ist langsam und schubweise. Das Auftreten von Beschwerden erfolgt dabei meistens erst nach Jahren mit allmählicher Abschwächung des Harnstrahls und verzögertem Miktionsbeginn.

Hierbei kann als Therapie bzw. Linderung der Symptomatik die Verabreichung von Phytotherapeutika in Betracht gezogen werden. Da generell eine frühe Erkennung, d.

Diagnostizierung, der Tumore für den raschen Therapiebeginn wichtig ist und auch die Prognose um so besser ist, je früher der Tumor erkannt wird, sind eine Reihe von sogenannten Tumormarkern im klinischen Einsatz. Als Tumormarker werden dabei allgemein Substanzen und zelluläre Veränderungen schlecht differenzierten Prostatakrebszellen, deren qualitative oder quantitative Analyse eine Aussage über Vor liegen, Verlauf oder Prognose von bösartigen Erkrankungen ermöglichen kann.

Eingeteilt werden Tumormarker in:. Darunter fallen unter anderem zellmembranständige Tumorantigene, Rezeptoren z. Hormonrezeptoren, Rezeptoren für wachstumsfördernde Substanzen bei Leukämie und Zellmarker, die auf eine vermehrte Expression von Onkogenen und ein monoklonales Zellwachstum hindeuten, sowie molekulargenetische zelluläre Veränderungen, vor allem Chromosomenaberrationen.

Die physiologische Bedeutung von Tumormarkern ist nur unzureichend bekannt. Im menschlichen Organismus wirken sie in der Regel nicht immunogen. Die klinische diagnostische Bedeutung ist abhängig von ihrer Spezifität und Sensitivität. Die humoralen Tumormarker werden in zwei Gruppen unterteilt. Darunter fallen z. Gastrin, Cortisol etc. In der zweiten Gruppe sind die Tumormarker enthalten, die vom Tumor schlecht differenzierten Prostatakrebszellen induziert, aber nicht selbst produziert werden.

Wichtige humorale Tumormarker dieser Gruppe sind z. Die bisher gemachten Aussagen zeigen, wie wichtig selektive und sensitive Nachweisverfahren für Tumore sind. Dementsprechend stellt sich die Erfindung die Aufgabe, neue diagnostische Marker für Krebserkrankungen sowie neue Angriffspunkte und Wirkstoffe für die Krebstherapie bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch die Gegenstände der unabhängigen Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen gelöst.

Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen genannt. Es konnten durch intensive vergleichende Analysen zwischen bösartig entartetem Gewebe Krebsgewebe und nicht entartetem Gewebe verschiedene Proteine identifiziert werden, die sich bei diesen Gewebearten in ihrer Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen bzw.

Konzentration Abundanz signifikant unterscheiden. Die charakteristische Abundanz eines bestimmtes Proteins im Vergleich mit Kontrollen stellt daher ein wichtiges Indiz für das Vorhandensein von entartetem Zellwachstum, also Krebsgewebe, dar. Zur Identifizierung dieser Proteine wurden Proben aus Krebsgewebe Prostatakrebs und gesundem Prostatagewebe aufbereitet und die beiden Proben jeweils mit verschiedenen radioaktiven Isotopen markiert. Die Proben schlecht differenzierten Prostatakrebszellen zusammengemischt und gemeinsam auf einem zweidimensionalen Polyacrylamidgel elektrophoretisch aufgetrennt.

Die Signale jedes Isotops wurden getrennt detektiert und die entsprechenden Proteinspots weiter analysiert. Mit dieser Vorgehensweise konnten verschiedene Proteine identifiziert werden, die sich in ihrer Häufigkeit im Krebsgewebe deutlich von der Häufigkeit im gesunden Gewebe schlecht differenzierten Prostatakrebszellen.

Die verschiedenen Proteine sind hierbei zum Teil in Krebsgewebe deutlich häufiger vorhanden, also heraufreguliert, und zum Teil deutlich weniger vorhanden, also herabreguliert. Die Erfinder konnten zeigen, dass dieses Protein in bestimmten Patientengruppen in Krebsgewebe 5-fach heraufreguliert ist. Daher wird vorzugsweise eine Heraufregulation dieses Proteins im Vergleich mit Kontrollen als charakteristisches Merkmal für Krebsgewebe untersucht.

Die Annexine sind eine Familie von strukturell verwandten Proteinen, die Phospholipide in Abhängigkeit von Kalzium binden und Kalziumporen bilden können. Die genaue Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen der Annexine ist bislang jedoch unklar. Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen ist unbekannt, auf welche Weise Annexine sekretiert werden.

Beispielsweise besitzen sie keine klassischen Leadersequenzen für eine Translation in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums. Dies ist besonders bemerkenswert, da Prostatakrebsmetastasen im Vergleich mit anderen Krebsarten schlecht differenzierten Prostatakrebszellen ungewöhnlich hohe Frequenz von osteoblastischen Knochenläsionen verursachen.

Die meisten Krebsmetastasen sind durch eine osteolytische Aktivität, d. Hierfür werden zunächst normale Knochenkristalle schlecht differenzierten Prostatakrebszellen und dann als ungeordnete Knochenablagerungen wieder aufgebaut.

Obwohl dieser Mechanismus nur wenig verstanden ist, spielen hier vor allem physiologische Mineralisierungsprozesse eine Rolle. Eine Mineralisierung wird durch kleine Vesikel, sogenannte Matrixvesikel, initiiert, welche von den Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen mineralisierende Skelettzellen Osteoblasten freigesetzt werden.

Die erste mineralische Phase Kalziumphosphatkristalle formt sich innerhalb der Matrixvesikel. Da diese Vesikel von Membranen umschlossen sind, werden Kanalproteine benötigt, damit die Mineralien in die Vesikel eindringen können.

Dies führt zur Initiierung der Mineralisation. Die Kristalle wachsen schlecht differenzierten Prostatakrebszellen Wachstumsphase der Mineralisation und tragen zum Knochenaufbau bei. Hierfür kommt vor allem ein Zusammenhang mit Ionenkanälen in Frage.

Vorzugsweise führt dies zu einer geänderten Immunüberwachung der Tumorzellen. Da extrazelluläres Annexin A3 eine höhere Konzentration in der Nähe der Tumorzellen aufweist, kann ein Affinitätsreagens, insbesondere ein Antikörper, welcher eine hohe Affinität zu Annexin A3 schlecht differenzierten Prostatakrebszellen, genutzt werden, um Wirkstoffe wie beispielsweise Toxine oder radioaktive Dosen, in die Nähe des Tumors zu befördern.

Interessanterweise wurden Matrixvesikel ebenfalls im Zusammenhang mit osteoarthritischem Knorpel und arteriosklerotischen Läsionen beobachtet.

Dies geschieht vorzugsweise im Vergleich mit Kontrollen. Nach Addition einer Polyubiquitin-Kette an das Zielprotein wird das ubiquitinierte Protein durch einen Komplex, bestehend aus vielen Untereinheiten, der als 26 S-Proteasom bekannt ist, abgebaut. PDI wechselwirkt im endoplasmatischen Retikulum unter bestimmten Bedingungen mit Ubiquitin, welches eine Ubiquitin-artige Domäne und eine Ubiquitin-assoziierte Domäne aufweist.

Diese Beziehung hinsichtlich apoptotischen Prozessen zwischen beiden Enzymen macht eine Beobachtung der Herab- bzw. Heraufregulation beider Proteine als charakteristisches Merkmal für Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen besonders geeignet.

Andererseits ist es auch vorteilhaft, wenn schlecht differenzierten Prostatakrebszellen eines dieser Proteine, insbesondere die Ubiquitin-Isopeptidase T, in der Abundanz schlecht differenzierten Prostatakrebszellen diagnostisches Merkmal analysiert wird. Dies ist besonders vor teilhaft, da die Ubiquitin-Isopeptidase T in ihrer Häufigkeit in Krebsgewebe verglichen mit Kontrollen sehr deutlich, d.

Herabregulation dieser Proteine als charakteristisches Merkmal für Krebsgewebe herausgestellt hat. Auch diese Fettsäure-bindenden Proteine sind in schlecht differenzierten Prostatakrebszellen Abundanz in Krebsgewebe in charakteristischer Weise verändert. Herabregulation dieser Proteine Rückschlüsse auf das Vorliegen von Krebsgewebe gemacht werden können.

Der Zusammenhang mit dem Fettsäuremetabolismus trifft auch noch auf weitere der hier beschriebenen Proteine zu, wie weiter unten ausgeführt wird. Die Pentraxine sind durch Cytokine induzierbar und steigen in ihrer Konzentration im Blut bei Infektionen oder Trauma dramatisch an. Sie spielen also eine Rolle bei der Immunabwehr. Weiterhin wurde dieses Protein bereits auch im Zusammenhang mit Krebs beschrieben. Hierbei wurde allerdings eine Anti-Onkogenizität festgestellt He H. Demgegenüber konnte von den Erfindern nun überraschenderweise ein erhöhter Level 1,8-fach von Protein tau in Krebsgewebe festgestellt werden.

Diesbezüglich konnten die Erfinder eine etwa 1,5-fache Erhöhung der Schlecht differenzierten Prostatakrebszellen dieses Proteins in Krebsgewebe verglichen mit Kontrollen feststellen. Somit wird vorzugsweise eine Heraufregulation dieses Proteins im Vergleich mit Kontrollen als charakteristisches Merkmal für Krebsgewebe untersucht.

Es wird daher vorzugsweise eine Heraufregulation dieses Proteins im Vergleich mit Kontrollen als diagnostisches Merkmal für eine Krebserkrankung untersucht. Dieses Protein wird in vielen humanen Geweben exprimiert.

Die Erfinder schlecht differenzierten Prostatakrebszellen bei diesem Protein erstmals einen Zusammenhang mit Krebs zeigen. Auch hier konnten die Erfinder erstmals einen Zusammenhang dieses Proteins mit Krebserkrankungen feststellen. Es wurde eine etwa zweifache Erhöhung der Abundanz schlecht differenzierten Prostatakrebszellen Krebsgewebe verglichen schlecht differenzierten Prostatakrebszellen Kontrollen festgestellt.

Vorzugsweise wird eine Heraufregulation der Proteasomen alpha 2-Untereinheit im Vergleich mit Kontrollen untersucht.