Bösartigkeit der Prostata

Strahlentherapie bei Prostatakrebs - Interview mit Prof. Michael Flentje

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Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen ein Verfahren zum Nachweis von Zellproliferationsstörungen unter Verwendung eines Bösartigkeit der Prostata, der spezifisch an bestimmte Kernmatrix-Proteine mit definierten Gewebe-Expressionsmustern in normalen Zellen und in Zellen, die mit Zellproliferationsstörungen assoziiert sind, bindet.

Unter bestimmten Bedingungen wird die Regulation dieser Gene verändert und normale Zellen nehmen ein neoplastisches Wachstumsverhalten an.

In einigen Fällen kann der normale zelluläre Phänotyp durch verschiedene Manipulationen, die mit diesen Genen assoziiert sind, wiederhergestellt werden.

Es existieren zur Zeit über 40 bekannte Proto-Onkogene und Suppressorgene, die in Abhängigkeit von ihren funktionalen Kennzeichen in verschiedene Kategorien unterteilt werden.

Auf der anderen Seite ist Krebs ein aus vielen Stufen bestehender Verlauf, der anhand der Stadien seiner Bösartigkeit definiert werden kann, wobei die normale geordnete Progression anormal ist, wahrscheinlich aufgrund von Veränderungen in Onkogenen, Tumor-Suppressorgenen und anderen Genen.

Die Erforschung von Onkogenen und ihrer Produkte führte zu einem grundlegenderen Verständnis der Mechanismen der Ursachen und Erhaltung von Krebs und erlaubten rationalere Mittel zur Diagnose und zur Behandlung von bösartigen Erkrankungen. Das Chromatin ist durch das interne Skelett des Nucleus, das Kernmatrix genannt wird, organisiert.

Man kann sich vorstellen, Bösartigkeit der Prostata in Zellen, welche die Mechanismen verloren haben, die ihr Wachstum regulieren, ein Bösartigkeit der Prostata spezifisches Protein kontinuierlich eine Bösartigkeit der Prostata Promotorregion eines Gens aktivieren kann, was zu einer Überexpression dieses Gens führt.

Auf ähnliche Weise kann ein nucleäres Protein, das als ein Suppressor arbeitet, um die Expression von verschiedenen Proto-Onkogenen zu kontrollieren oder zu unterdrücken, unterexprimiert oder als eine mutierte Form exprimiert werden, wodurch eine anormale Expression eines Gens ermöglicht wird, das ansonsten unterdrückt werden würde. Übliche Krebstests sind im Allgemeinen nicht spezifisch, Bösartigkeit der Prostata und daraus folgend nur von begrenzter klinischer Anwendung.

Das Serum von Patienten mit bestimmten gastrointestinalen Krebsarten enthält erhöhte Mengen an CEA, die durch immunologische Verfahren bestimmt werden können. CEA ist jedoch auch ein normales Glycoprotein, das in niedrigen Mengen in fast allen erwachsenen Bösartigkeit der Prostata gefunden wird. Des weiteren kann dieses Protein unter verschiedenen, nicht bösartigen Bedingungen erhöht sein und es ist in der Gegenwart von vielen Krebsarten nicht erhöht.

Daher ist es weit davon entfernt, ein idealer Marker für Krebs zu sein. Ein Bösartigkeit der Prostata onkofötaler Tumormarker ist das alpha-Fetoprotein, eine embryonale Bösartigkeit der Prostata von Albumin.

Auch dieses Antigen wird in hohen Mengen im embryonalen Gewebe und in niedrigen Mengen in normalen erwachsenen Geweben detektiert. Getzenberg et al. Des weiteren offenbaren Anderson et al. In Hinsicht auf das vorstehend Beschriebene bleibt ein Bedarf für neue Krebsmarker bestehen, die eine effizientere Diagnose, Prognose und Behandlungssysteme ermöglichen würden.

Diese Proteine wurden ursprünglich dadurch identifiziert, dass sie mit normalem Prostatagewebe NPsowohl mit normalem als auch mit gutartigem hyperplastischem Prostatagewebe NBPmit gutartigen Hyperplasie- und kanzerösem Prostatagewebe BPC oder mit Prostatakrebsgewebe PC assoziiert sind. Das Verfahren ist besonders zum Nachweis einer Zellproliferationsstörung in einem Gewebe des Urogenitalsystems und im Speziellem in der Prostata nützlich. Kleine Pfeile, Proteine, die gleichbleibend in allen Geweben verändert waren und die durch das Molekulargewicht und den isoelektrischen Punkt in Tabelle 1 identifiziert wurden.

Modell I sagt vorher, dass ähnliche Ereignisse in beiden Wegen erfolgen. Modell II sagt vorher, dass verschiedene Ereignisse stattfinden, wenn die Progression von normal zu BPH fortschreitet, als wenn sie zum Krebs fortschreitet. Die identifizierten NMPs können Bösartigkeit der Prostata Allgemeinen durch ihre Anwesenheit in einer Zelle während eines spezifischen Stadiums einer Zellproliferationsstörung charakterisiert werden.

SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophoresenachweisbar ist. Anders als bei der Hyperplasie besteht die neoplastische Proliferation auch bei Abwesenheit des ursprünglichen Stimulus weiter und ist als unkontrolliert und progressiv gekennzeichnet.

Bösartige Neoplasien oder bösartige Tumore unterscheiden sich von gutartigen Tumoren dahingehend, dass die zuerst genannten einen höheren Grad der Anaplasie zeigen und die Eigenschaften der Invasion und der Metastasenbildung besitzen.

Ein durch die Erfindung identifiziertes Protein, PC-1, ist ein Beispiel eines Proteins, das ein Bösartigkeit der Prostata besitzt, das in bösartigen Neoplasien Bösartigkeit der Prostata wird. Andere Verfahren zur Reinigung der durch die Erfindung identifizierte Polypeptide werden dem Fachmann bekannt sein vergl.

Naturedurchgeführt und sie ist eine Technik, die dem Fachmann gut bekannt ist. Es sollte selbstverständlich sein, dass Veränderungen der Bedingungen, die innerhalb eines geeigneten Bereichs liegen, innerhalb des Reinigungsverfahrens eingeschlossen sind. Polyclonale Antikörper werden durch die Immunisierung eines Tiers, z. Die Antikörper, die in der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind mit dem durch die Erfindung identifizierten NMP immunreaktiv.

Die Antikörper, die im Wesentlichen aus vereinigten monoclonalen Antikörpern mit verschiedenen epitopischen Spezifitäten bestehen, sowie getrennte monoclonale Antikörperherstellungen werden zur Bösartigkeit der Prostata gestellt. Monoclonale Antikörper werden von Antigen enthaltenden Fragmenten des Proteins durch Verfahren hergestellt, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind Köhler et al.

Die Antikörper der Erfindung Bösartigkeit der Prostata in der Immunaffinitätschromatographie zur Isolation von Sequenzen verwendet werden, die ein NMP der vorliegenden Erfindung enthalten. Gebundene NMP-Sequenzen können vom Affinitätschromatographiematerial eluiert werden, wobei Techniken verwendet werden, die dem Fachmann Bösartigkeit der Prostata sind, wie zum Beispiel chaotrope Wirkstoffe, niedriger pH-Wert oder Harnstoff.

Das diagnostische Verfahren der Erfindung verwendet polyclonale und monoclonale Antikörper, die mit dem NMP-Polypeptid immunreaktiv sind.

Wenn es erwünscht ist, können polyclonale Antikörper weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch die Bindung an und die Elution von einer Matrix, Bösartigkeit der Prostata der das NMP-Polypeptid gebunden ist.

Antikörper, die im Wesentlichen aus vereinigten monoclonalen Antikörpern mit unterschiedlichen epitopischen Spezifitäten bestehen, sowie getrennte monoclonale Antikörperherstellungen werden zur Verfügung gestellt. Bösartigkeit der Prostata Vektorsystem wurde verwendet, um eine kombinatorische Bibliothek von Fab-Fragmenten des Antikörperrepertoires der Maus in Escherichia coli Huse et al.

Wie darin beschrieben wurde, wurden Rezeptoren Fab-Moleküledie eine Bindung an einem zuvor ausgewählten Liganden zeigten, von diesen Antikörper exprimierenden Bibliotheken identifiziert und isoliert.

Dieses Verfahren kann auch bei Hybridomzelllinien angewendet werden, die monoclonale Antikörper exprimieren, die an einem zuvor ausgewählten Liganden binden. Hybridome, die einen gewünschten monoclonalen Antikörper sezernieren, können auf verschiedene Wege hergestellt werden, wobei Techniken verwendet werden, die dem Fachmann gut bekannt sind und die hierin nicht wiederholt werden.

Einzelheiten dieser Techniken Bösartigkeit der Prostata in solchen Dokumenten wie z. Kennett et al. Des weiteren umfasst dieser Ausdruck hyperplastische Störungen. Die Zellen, die diese proliferativen Bösartigkeit der Prostata umfassen, erscheinen häufig morphologisch und genotypisch unterschiedlich zu dem sie umgebenden normalen Gewebe. Wie zuvor beschrieben wurde, können Zellproliferationsstörungen Bösartigkeit der Prostata Beispiel mit der Expression oder Bösartigkeit der Prostata Abwesenheit der Expression der durch die Erfindung identifizierten NMPs assoziiert zu sein.

Die Expression von NMP zu einem ungeeigneten Zeitpunkt während Bösartigkeit der Prostata Zellzyklus oder in einem falschen Zelltyp kann zu einer Zellproliferationsstörung führen.

Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Nachweis einer Zellproliferationsstörung, die mit NMP assoziiert ist, in einem Individuum zur Verfügung, wobei eine Zellkomponente, von Bösartigkeit der Prostata angenommen wird, dass sie NMP exprimiert oder eine NMP assoziierte Störung besitzt, mit einem Antikörper, der spezifisch an die Komponente bindet, in Kontakt gebracht wird. Die Zellkomponente ist ein Protein.

Die Antikörper sind direkt oder indirekt nachweisbar markiert, zum Beispiel mit einem Radioisotop, mit einer fluoreszierenden Verbindung, mit einer biolumineszenten Verbindung, mit einer chemilumineszenten Verbindung, mit einem Metallchelat oder mit einem Enzym. Der Fachmann wird andere geeignete Markierungen zur Bindung an Bösartigkeit der Prostata Sonde kennen oder er wird sie unter Verwendung von Routineuntersuchungen ermitteln können.

Jede Probe, die eine nachweisbare Menge des Antigens besitzt, kann verwendet werden. Eine Bösartigkeit der Prostata Probe dieser Erfindung, besonders für den Nachweis von Prostatakrebs, ist Gewebe, das vom Urogenitalsystem stammt, besonders das Gewebe der Prostata. In einer anderen Ausführungsform können biologische Flüssigkeiten, die Zellen enthalten können, die bezeichnend für eine NMP assoziierte Zellproliferationsstörung sind, wie z.

Ejakulat oder Urin, verwendet werden. Vorzugsweise ist das Individuum ein Mensch. Zum Beispiel ist es üblich, solche Haptene wie Biotin, das mit Avidin reagiert, oder wie Dinitrophenol, Pyridoxal und Fluorescein, die mit spezifische Antihapten-Antikörper reagieren können, zu verwenden. Das Verfahren zum Nachweis einer Zelle, die ein bestimmtes NMP der Erfindung exprimiert, oder einer Zellproliferationsstörung, die mit einem NMP assoziiert ist, wie vorstehend beschrieben wurde, kann zum Nachweis eines Residualprostatakrebses oder anderer bösartiger Veränderungen oder gutartiger Hyperplasiezustände in einem Individuum, das sich Bösartigkeit der Prostata Zustand der klinischen Remission befindet, verwendet werden.

Die monoclonalen Antikörper der Erfindung sind zum Beispiel für die Verwendung in Immunanalysen geeignet, in denen sie in einer flüssigen Phase oder gebunden an einem Festphasenträger verwendet werden können.

Zusätzlich können die monoclonalen Antikörper Bösartigkeit der Prostata diesen Immunanalysen auf verschiedenen Wegen nachweisbar markiert werden. Beispiele von Arten der Immunanalysen, welche die monoclonalen Antikörper der Erfindung verwenden können, sind kompetitive und nicht kompetitive Immunanalysen, entweder in einem direkten oder einem indirekten Format. In einer anderen Ausführungsform kann der Antikörper der Erfindung verwendet werden, um NMPs nachzuweisen, die in elektrophoretisch aufgetrennten Gelprotokollen wie z.

Western-Blots und 2-dimensionalen Gelen vorhanden sind. Die monoclonalen Antikörper der Erfindung können an vielen verschiedenen Trägern gebunden sein und sie können dazu verwendet werden, die Anwesenheit von NMP nachzuweisen. Die Natur der Träger kann für die Ziele der Erfindung entweder löslich oder unlöslich sein. Der Fachmann wird andere geeignete Träger zur Bindung von monoclonalen Bösartigkeit der Prostata kennen oder wird diese durch die Verwendung von Routineexperimenten bestimmen können.

Epitopische Determinanten bestehen im Allgemeinen aus chemisch aktiven Oberflächengruppierungen von Molekülen wie Bösartigkeit der Prostata. Aminosäuren oder Zuckerseitenketten und besitzen im Allgemeinen spezifische dreidimensionale Strukturkennzeichen sowie spezifische Ladungskennzeichen. Bei der Verwendung der monoclonalen Antikörper der Erfindung für den Nachweis eines Antigens in einer Probe, die von einem menschlichen Individuum erhalten wurde, wird der nachweisbar markierte monoclonale Antikörper in einer Dosis gegeben, die diagnostisch effizient ist.

Die Konzentration des nachweisbar markierten monoclonalen Antikörpers, der verabreicht wird, sollte ausreichend sein, so dass die Bindung an solchen Zellen, die das NMP besitzen, im Vergleich zum Hintergrund nachweisbar ist. Die monoclonalen Antikörper der Erfindung können verwendet werden, um den Verlauf der Verbesserung einer NMP assoziierten Zellproliferationsstörung zu beobachten. Die Antikörper zur Verwendung in den Analysen der Bösartigkeit der Prostata sind idealerweise für die Herstellung eines Kits geeignet.

Ein solcher Kit kann ein Trägermittel umfassen, das in verschiedene Fächer unterteilt ist, um in engen Grenzen einen oder mehrere Behälter wie z. Glasfläschchen, Röhren und dergleichen zu erhalten, wobei jeder der Behälter eines der getrennten Elemente umfasst, die in dem Verfahren zu verwenden sind. Zum Beispiel kann einer der Bösartigkeit der Prostata einen Antikörper umfassen, der nachweisbar markiert ist oder werden kann.

Frisch präpariertes Gewebe Bösartigkeit der Prostata innerhalb von 15 Minuten nach der chirurgischen Entfernung erhalten. Ungefähr ein Gramm des makroskopischen Tumors wurde von einem fühlbaren Tumorknoten von 14 Proben entnommen. Ein Gramm normales Prostatagewebe wurde von dem Prostatalappen, der kontralateral zum Tumorknoten gelegen war, von 13 Proben entnommen. Alle entfernten Gewebe wurden histologisch mit Hämatoxylin- und Eosinschnitten sowohl am proximalen als auch am distalen Ende des Schnittes bestätigt.

Die verbleibende Fraktion enthielt die Intermediärfilamente und die Kernmatrix-Proteine. Der Harnstoff wurde mittels Dialyse entfernt, die Intermediärfilamente konnten sich wieder zusammenlagern und wurden durch Zentrifugation entfernt. Eine eindimensionale isoelektrische Fokussierung wurde Bösartigkeit der Prostata Nur Proteinpunkte, die deutlich und reproduzierbar beobachtet wurden oder die in allen Proben der verschiedenen Geweben abwesend waren, wurden berücksichtigt, wenn Unterschiede von Kernmatrix-Proteinen zwischen den Geweben bestimmt wurden.

Es bestand eine auffallende Ähnlichkeit, die in den Mustern von Kernmatrix-Proteinen zwischen den Patienten beobachtet wurden, bei ungefähr von Proteinpunkten, die gleichbleibend von Patient zu Patient beobachtet wurden. A bezeichnet. Gelpunkte, die sich zwischen der normalen Prostata, der BPH und dem Prostatakrebs in allen untersuchten Proben unterschieden, wurden mit Pfeilen markiert und mit Bezeichnungen, die denen in Tabelle 1 entsprechen, Bösartigkeit der Prostata.

Tabelle 1 zeigt das Molekulargewicht und die isoelektrischen Punkte der 14 verschiedenen Proteinpunkte, die gleichbleibend Bösartigkeit der Prostata oder nicht vorhanden waren, wenn die Kernmatrix-Proteine des Gewebes einer normalen Prostata, einer BPH und eines Prostatakrebses für diese Gruppe von 21 Patienten verglichen wurden.

In zusätzlichen Untersuchungen wurde PC-1 in Proben von Nieren- und Blasenkrebs nachgewiesen, wurde aber nicht im normalen Nieren- oder Blasengewebe nachgewiesen. Die Bezeichnung jedes Proteins entspricht den in 1 identifizierten Proteinen.

Zwei verschiedene Modelle können Bösartigkeit der Prostata die Progression einer normalen epithelialen Prostatazelle entweder zur BPH oder zum Prostatakrebs postuliert werden. Model I sagt vorher, dass ähnliche Ereignisse in beiden Signalwegen stattfinden. Daher unterstützen diese Daten Modell I, in dem ähnliche phänotypische Merkmale in der Kernmatrix von Zellen auftauchen, die zu BPH fortschreiten, wie in solchen Zellen, die zum Prostatakrebs fortschreiten.

Prostatakrebs von der Normalität zu einer gutartigen Störung zu einer bösartigen Veränderung zu beobachten und nachzuweisen. Diese Information kann wiederum dazu verwendet werden, um eine geeignete Therapie zu initiieren. USA true